Fakir bir ailenin ilk çocuğu olarak 1451 yılında Cenova'da dünyaya geldi. Kolomb okuma yazma dilbilgisi ve aritmetik eğitimlerini zor şartlara rağmen tamamladı. Çizimde çok başarılı olduğu için coğrafi çalışmalara başladı. Lizbon'daki zengin Cenovalıların yardımıyla geometri astronomi coğrafya ve yön bulma konularında kendini geliştirdi. Ayrıca İspanyolca ve Latincenin her ikisini de akıcı bir şekilde yazabiliyor ve konuşabiliyordu. Batıya giderek denizden Hindistan'a ulaşmayı o yıllarda kafasına koymuştu.
Düşündüğü seyâhatı yapmak için 1485'te Portekiz kralına başvurdu sonuç alamayınca İspanya'ya gitti. Uzun uğraşlar sonucunda Kraliçe İsabel ve Kral Ferdinand seyâhatini para vererek desteklemeyi kabul ettiler. Kristof Kolomb Amerika'nın keşfiyle sonuçlanacak seferine çıkmadan önce oldukça kapsamlı bir coğrafî bilgiye gemi teknolojisiyle ilgili geniş bir birikime ve seferin maddî yükünü çekecek siyasî ve malî desteğe sahipti.
3 Ağustos 1492'de Santa Maria Nina ve Pinta isimli gemilerle Palos limanından batıya doğru yola koyuldu.