Fareler ve İnsanlar birbirine zıt karakterdeki iki mevsimlik tarım işçisinin zeki George Milton ve onun güçlü kuvvetli ama akli dengesi bozuk yoldaşı Lennie Small'un öyküsünü anlatır. Küçük bir toprak satın alıp insanca bir hayat yaşamanın hayalini kuran bu ikilinin öyküsünde dostluk ve dayanışma duygusu önemli bir yer tutar. Steinbeck insanın insanla ilişkisini anlatmakla kalmaz insanın doğayla ve toplumla kurduğu ilişkileri de konu eder bu destansı romanında. Kitabın ismine ilham veren Robert Burns şiirindeki gibi; "En iyi planları farelerin ve insanların / Sıkça ters gider..."