Serigo Ramos futbol yaşantısına doğduğu kentin takımı olan Sevilla'da başladı. İlk olarak 1996 yılında takımın alt yapısına katıldı 2004 yılına kadar bu kategoride futbol hayatına devam etti. 2005 yılında ise ilk kez A takıma yükseldi ve takımı ile profesyonel sözleşme imzaladı. Takımı ile çıktığı ilk sezonda sadece 5 maçta forma şansı bulabildi.

2004-2005 sezonunda ise ligde 23 maça çıkıp 2 gol kaydetti. Toplamda ise takımı ile 39 maçta forma şansı buldu. Kendini göstermeyi başaran ve dikkatleri üzerine çeken Ramos ligde yer alan takımlardan transfer teklifi alsa da tercihini Real Madrid'den yana kullandı ve 27 Milyon Euro karşılığında transfer oldu.

İlk sezonunda takımı ile toplamda 34 maça çıkarak büyük bir istikrar gösterdi ve takımda kendine her zaman yer bulacağını gösterdi. Sonraki sezonda da aynı şekilde istikrarı bozamadan yine 33 maça çıktı ve bu maçlarda 5 gol kaydetme başarısı gösterdi.

Sergio Ramos bu zamanlardan sonra takımın değişilmez oyuncuları arasında yer aldı. Hırçın futbolu sayesinde taraftarı arasında da en çok sahiplenen oyunculardan biri oldu. 2008-2009 sezonun sonunda takımı ile İspanya Süper Kupası'nı aldı.

2011 yılında bir kez daha bu sefer ezeli rakibi Barcelona karşında finalde galip gelmesiyle kazandı ve bu onun 2. Süper Kupa sevinci oldu. 2013 Şampiyonlar Ligi finalinde son dakika da attığı gol ile maçı uzatmalara götürdü ve sonrasında takımın finalde kupayı kaldırmasında büyük etki sahibi oldu. 2017 yılı itibariyle 350 maça çıkıp 48 kez fileleri havalandırdı.