1888 yılında geçen Dörtlerin İşareti Sherlock Holmes ve Doktor Watson ikilisinin maceralarına Kızıl Dosya'nın bıraktığı yerden devam ediyor. Watson'ın müstakbel eşi Mary Morstan ile tanışacağımız roman çözülmeyi bekleyen yeterince ilginç dosyalar bulmakta zorlanan Holmes'ün buhranının ortasında kapısını çalan Mary sayesinde üstleneceği on yıl öncesinde gizemli bir şekilde ortadan kaybolan Yüzbaşı Morstan vakasını ele alıyor. Göndericisinin kimliği bilinmeyen paha biçilmez incilerle başlayıp çalınan bir hazine gizli bir anlaşma dört mahkûm ve sayısız cinayeti içine alan serüven 1857 Hint Ayaklanması'na kadar uzanıyor.